Una década después de la heroica derrota del monstruoso Kraken, Perseo, el semidiós hijo de Zeus, intenta vivir una vida más tranquila como pescador en una aldea y como padre soltero de su hijo de 10 años, Helios. Mientras tanto, se desata una lucha por la supremacía entre los dioses y los titanes. Peligrosamente debilitados por la falta de devoción de la humanidad, los dioses están perdiendo el control sobre los titanes encarcelados y su feroz líder, Cronos, padre de los hermanos Zeus, Hades y Poseidón, que han gobernado durante tanto tiempo.

Hace mucho tiempo, el triunvirato había derrocado a su poderoso padre, dejándolo pudrirse en el sombrío abismo del Tártaro, una mazmorra ubicada en las profundas cavernas del inframundo. Perseo no puede ignorar su verdadera vocación cuando Hades, junto con Ares (Edgar Ramírez), el hijo divino de Zeus, cambian de bando y hacen un trato con Cronos para capturar a Zeus. La fuerza de los titanes se vuelve más poderosa a medida que las restantes divinas de Zeus son absorbidas y el infierno se desata en la tierra. Con la ayuda de la guerrera reina Andrómeda (Rosamund Pike), el hijo semidiós de Poseidón, Agenor (Toby Kebbell), y el dios caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo valientemente se embarca en una peligrosa misión en el inframundo para rescatar a Zeus, derrocar a los titanes y salvar a la humanidad.